Esta serie no sería nada sin la grandiosa actuación de todos sus personajes, ya sean principales o secundarios. A continuación un breve resumen de las características de ellos:
Leonard Hofstadter: es el personaje principal de la serie, junto con Sheldon, y el más sociable de los cuatro amigos. Al igual que ellos trabaja en la universidad de CalTech, como físico experimental. Suele tener relaciones amorosas largas, como la que tuvo con Penny, la vecina de al lado. Es intolerante a la lactosa y padece de miopía.
Sheldon Cooper: mejor amigo de Leonard y vive con él desde que le salvó la vida luego de un accidente químico en su departamento. No le importa burlarse de las personas que tienen un coeficiente intelectual menor al de él, razón por la cual no les agrada a las personas que recién conoce. Sus archi-enemigos son Leslie Winkle y Wil Wheaton.
Penny: el apellido de esta chica nunca ha sido nombrado en la serie. Nació en Nebraska y se mudó a California para cumplir su sueño de ser actriz; meta que aún no logra, por lo cual trabaja en The Cheescake Factory como mesera. Tuvo una relación con Leonard en la tercera temporada, pero terminaron luego de que él le dijera "te amo". Parece ser la chica "rubia y tonta", aunque después de pasar tanto tiempo con varios genios se ha vuelto más inteligente, al parecer.
Howard Wolowitz: ingeniero aeroespacial judío. Es el único del grupo que no tiene un doctorado, lo cual hace que se burlen de él. Vive con su madre, aunque el siempre dice "mi madre vive conmigo". Piensa que todas las chicas se sienten atraídas hacia él, aunque esto es totalmente falso. Sin embargo, empezó una relación con Bernadette, también mesera, desde la tercera temporada y ahora están comprometidos.
Rajesh Koothrappali: astrofísico indio. Padece de mutismo selectivo, trastorno que no le permite hablar con las mujeres, a menos que esté ebrio. Representa el estereotipo del hindú residente en Estados Unidos. Suele alienarse a esta cultura y rechaza la propia, en especial su gastronomía. Además, tiene una hermana, Priya, que, por ahora, mantiene una relación a distancia con Leonard (ella está en India).
